Thérapeutique
Une hormone ne fait pas le printemps. Mais…
Extrait d’Alzheimer Actualités, Janvier-Février 2010.
Faut-il chercher à le dissimuler en cette période de fêtes et de vœux ?
Les voies de l’alzheimerologie sont, sinon impénétrables, du moins semées d’embûches.
Sur le terrain de la thérapeutique, la fin de l’année 2009 a été marquée par de nouveaux échecs.
Elan, qui a déjà fort à faire avec les difficultés associées à ses vaccins, a dû modifier son essai en cours avec le ELND005 (un inhibiteur de la formation d’oligomères de β-amyloïde (Aβ) réputés toxiques) en supprimant deux bras sur trois dans son étude. Des effets secondaires sérieux et une mortalité accrue ont été constatés avec les plus fortes doses.
Au même moment, le JAMA publie les résultats avec un premier modulateur de ?-secrétase (et donc de synthèse d’Aβ), le Tarenflurbil de la firme Myriad. Ils sont négatifs.
Non seulement ces échecs s’ajoutent à bien d’autres, mais ils ne font que renforcer les doutes au sujet des thérapeutiques ciblant l’Aβ.
Le fait est qu’elle marche chez la souris transgénique mais pas chez les malades.
Les explications ne manquent pas.
Ceux qui ne croient pas en l’ Aβ ont beau jeu de dire que les expériences animales reposent sur un raisonnement circulaire : qu’une souris produisant un excès d’ Aβ soit « guérie » par une thérapeutique anti-Aβ n’a valeur de preuve que si l’on tient pour acquis la culpabilité l’Aβ.
Ceux qui attribuent à ce dernier un rôle causal (la génétique leur donne raison) estiment plutôt que ces thérapeutiques devraient être appliquées de façon préventive car elles visent le mécanisme initial, non les symptômes qui en sont les conséquences.
Par delà le débat sur l’Alzheimer et l’Aβ, le snouvelles négatives l’emportent sur les positives dans un domaine voisin, celui de la longévité.
Lors du dernier meeting annuel de la GSA (Geriatric Society of America), à Atlanta, une communication de James Nelson nous a même appris qu’on ne serait se fier aux mérites de la restriction calorique.
Selon lui, elle ne rallonge la durée de vie que chez certaines souches de souris ; elle s’avère sans effety sur d’autres ou même de nature à réduire la longévité.
Elle marche surtout chez les animaux de courte durée de vie et elle ne permettrait en aucun cas de dépasser la limite maximale de souris génétiquement les mieux pourvues.
En période de fêtes, on reconnaîtra à cette révision déchirante le mérite de déculpabiliser ceux qui ont trop abusé de la bonne chair…
Pour rester à la charnière nutrition-vieillissement, la meilleure nouvelle est peut-être celle relative à la leptine.
Rappelons que cette hormone qui diminue la prise alimentaire a été, ainsi que le rappelle judicieusement Jacques Epelbaum, un excellent neuroendocrinologiste qui ne milite pas avec fanatisme en faveur de la restriction calorique, « la première dont la synthèse et la sécrétion ont été mises en évidence à partir des adipocytes » (J.Epelbaum : Le vieillissement : rythmes biologiques et hormonaux. Inserm/Lavoisier, 2009).
Cet expliot a valu à ces cellules grasses de prendre du galon ainsi que le dernier Colloque Médecine et Recherche de la Fondation Ipsen a permis de le constater.
On savait depuis quelques temps que la leptine agit sur l’hippocampe, la mémoire et la plasticité synaptique.
Mais qu’en est-il chez l’homme ? L’étude de Sudha Sashadri et ses collègues de Boston, Bethesda et Sacramento nous l’apprend.
A partir de 785 personnes de la cohorte Framingham dépourvues de démence au début del’enquête et suivies pendant 8.3 années en moyenne, il apparaît qu’un haut niveau de leptine circulante est associé à un risque diminué de maladie d’Alzheimer.
Confirmation de cette corrélation : les sujets riches en leptine ont aussi un volume cérébral accru( W.Lieb et al. : JAMA, 2009, vol.302, 2565.2572).
Le taux de leptine plasmatique pourrait donc constituer un intéressant marqueur de risque.
Une hormone ne fait pas le printemps. Mais, en l’occurrence, on aimerait bien le croire…
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Petite mise au point sur le Rember, par le Professeur Bruno Dubois, Président du Comité scientifique de L'IFRAD et Professeur de Neurologie à l'Hôpital de la Pitié Salpêtrière Abstract Alzheimer, N°4, avril 2009
«C'est la plus importante avancée depuis la découverte des lésions de la maladie par Aloïs Alzheimer en 1907...». Inutile de dire qu'une telle annonce a fait l'effet d'une bombe en juillet 2008. Cette annonce, volontairement accrocheuse, a été très bien relayée par les médias dans le monde entier : le Rember a fait parler de lui comme aucun autre médicament ne l'avait fait jusque là. Qu'en est-il réellement ?
Pdf à télécharger- Pour plus d'informations : www.impact-sante.fr
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Le point sur les essais d'immunothérapie en France, par le Professeur Bruno Dubois, Président du Comité scientifique de L'IFRAD et Professeur de Neurologie à l'Hôpital de la Pitié Salpêtrière
Abstract Alzheimer, N°3, décembre 2008
Avec les médicaments utilisés aujourd'hui dans la maladie d'Alzheimer, on cherche à compenser les déficits biochimiques identifiés ; comme tous les traitements symptomatiques, ils ont une efficacité limitée. On étudie actuellement des traitements visant à bloquer la cascade biologique en intervenant notamment sur le processus amyloïde. C'est le cas en particulier de l'immunothérapie (ou vaccin) dont l'objectif est de désagréger les plaques amyloïdes déjà formées. Voici l'histoire...
Pdf à télécharger
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Chicago : quelques nouveautés dans le domaine de la thérapeutique
Extrait d'Alzheimer Actualités, Sept-Oct 2008. Sources : Lancet, Neurology
La 11ème International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD) s'est tenue à Chicago du 26 au 31 juillet 2008. Rassemblant plus de 5000 participants, cette réunion est devenue un grand carrefour où se rencontrent les alzheimérologues du monde entier. On ne peut pas dire que de grandes nouveautés y aient été révélées, mais quelques informations concernant les essais thérapeutiques en cours ont été données. Beaucoup attendaient la présentation sur les essais d'immunisation menés par Elan qui consistent en l'administration d'un anticorps monoclonal (Bapineuzumab). Faite par Sid Gilman (University of Michigan, Ann Arbor), elle a confirmé les éléments connus à savoir que l'essai de phase 2 ne montre, globalement pas d'effet bénéfique. Si, par contre, on ne tient compte que des sujets non apoE 4, le bénéfice sur l'ADS cog est très net. S.Gilman a jugé le produit bien toléré en dépit de trois morts dans le groupe traité (sur une centaine de sujets) contre aucun dans le groupe placebo et d'une dizaine de cas d'œdème vasogénique. Ces résultats qui sont diversement interprétés dans la communauté scientifique -d'autant plus que la communication de Gilman n'a pas pu être suivie d'une discussion- suscitent une interrogation que viennent renforcer les données récemment publiées par James Nicoll et ses collègues (University of Southampton) dans le Lancet au sujet de l'essai avec le vaccin AN1792 (qui était une immunisation active avec l'antigène, à savoir la ß-amyloïde de42 acides aminés, et non un anticorps) sont porteuses d'une autre ambigüité : il apparaît que cette procédure a effectivement nettoyé le cerveau des plaques amyloïdes mais sans que cela s'accompagne d'un ralentissement du processus pathologique, en tout cas tel qu'on peut l'évaluer par le moyen de tests cliniques disponibles1.Signe des temps, la communication de S.Gilman sur le bapineuzumab a fait l'objet d'un traitement en direct par la presse financière. Les journalistes économiques écrivaient leur article tout en écoutant la présentation. Résultat : en dépit des commentaires très favorables de l'orateur, le cours d'Elan et de son partenaire Wyeth qui doit commercialiser le médicament se sont effondrés à Wall Street dans l'heure qui a suivi !
Nouveau venu dans l'arsenal des thérapeutiques potentielles, le Dimebon a fait lui aussi l'objet de présentations, lesquelles complètent l'article récent de Rachelle Doody (Baylor College of Medicine, Houston) dans le Lancet2. Ce produit d'origine russe est un anti-histaminique. Il a fait l'objet d'une étude clinique portant sur 183 patients russes atteints d'une forme légère à modérée de maladie d'Alzheimer. Non seulement ce médicament exercerait une activité symptomatique mais son bénéfice thérapeutique continuerait à s'accroitre tout au long des 18 mois de l'étude. Selon David Hung, de la société Medivation qui mène des recherches sur le Dimebon, ce produit agirait selon un mécanisme original exerçant un effet protecteur sur les mitochondries. On attend donc à la fois une duplication de l'étude publiée dans le Lancet (une étude de phase 3 doit être réalisée en Europe, aux Etats-Unis et en Amérique du Sud) et des publications scientifiques concernant son mécanisme d'action dans les revues scientifiques. Plus original, Claude Wischik (University of Aberdeen et TauRx Therapeutics) a montré les données cliniques sur le Rember, présenté comme la première thérapeutique ciblant la protéine tau. Le bénéfice sur l'ADAS Cog serait sensible (4 points) mais l'essai souffre d'imperfections méthodologiques. Sur le plan chimique, on rappellera que le composé actif du Rember n'est pas autre chose que le chlorure de methyl-thioninium, plus connu sous le nom de Bleu de méthylène, en particulier pour le marquage des tissus en microscopie ! Enfin, Jeffrey Kaye (Oregon Health & Science University) a montré les données d'imagerie relatives à son essai de l'effet préventif de l'extrait de Ginkgo biloba3. Cet essai a donné une intéressante indication de l'effet préventif de ce produit. Cette fois-ci Kaye montre un effet significatif sur la réduction du volume cérébral total, évalué par IRM, chez ces sujets âgés mais en bonne santé suivis durant trois ans. Il en conclut que l'extrait de Ginkgo biloba peut modifier le processus pathogénique lui-même.
Enfin, côté mauvaise nouvelle, le Flurizan, testé en phase 3 par Myriad s'est avéré inactif en dépit des données expérimentales intéressantes relatives à son action sur la ß-amyloïde. Ceci dit, par delà un certain pessimisme accompagnant les résultats négatifs, plusieurs commentateurs, tant parmi les fondamentalistes que parmi les cliniciens mettaient l'accent sur les insuffisances méthodologiques de certaines études ainsi que sur le fait qu'on ne saurait conclure à la négativité d'un médicament à la suite d'un essai de phase 2.
[1] C.Holmes, D.Boche, D.Wilkinson, G.Yadegarfar, V.Hopkins, A.Bayer, R.W.Jones, R.Bullock, S.Love, J.W.Neal, E.Zotova, J.A.Nicoll : Lancet, 2008, vol.372, 216-223
[2] R.S.Doody, S.I.Gavrilova, M.Sano, R.G.Thomas, P.S.Alsen, S.O.Bachurin, L.seely, D.hung : Lancet, 2008, vol.70, 1809-1817
[3] H.H.Dodge, T.Zitzelberger, B.S.Oken, D.Howieson, J.Kaye : Neurology, 2008, vol.70, 1809-1817
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La maladie d'Alzheimer : Perspectives Thérapeutiques par Bruno DUBOIS*, Leonardo De SOUZA, Gilles ALLALI, Michel KALAFAT, Marie SARAZIN, Hôpital de la Pitié Salpêtrière,
janvier 2008.
