Incidence et survie de la démence en population générale japonaise : étude Hisayama, analyse critique de Claudine Berr, CMRR Montpellier.
Bibliodémence, volume 6, numéro 5, (mai2009)

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Activité physique et risque de maladie neurodégénérative : une revue systématique des preuves prospectives.
Analyse critique de Mélanie Le Goff, CMRR Aquitaine
Bibliodémence, volume 6, numéro 2, (février 2009)

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Le plan Alzheimer a un an, par Florence Lustman, Inspecteur général des finances, chargée du plan Alzheimer.
Abstract Alzheimer, N°4, avril 2009.

Le 1er février 2008, Nicolas Sarkozy lançait le plan Alzheimer 2008-2012. Articulé autour de 44 mesures, ce plan a l'ambition de faire évoluer la prise en charge, les connaissances et l'image de la maladie d'Alzheimer, avec un investissement sans précédent de 1,6 milliard d'euros sur 5 ans. C'est à Mme Florence Lustman, inspecteur général des finances, que le pilotage interministériel était alors confié. A la tête d'une équipe plurisdiciplinaire et restreinte, elle pilote et coordonne depuis un an la mise en place du plan. A l'occasion du premier anniversaire de sa mise en oeuvre, nous avons demandé à Florence Lustman de dresser un premier bilan du plan Alzheimer.

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Mémoire du passé et maladie d'Alzheimer, par Catherine Thomas-Antérion, responsable de l'Unité de neuropsychologie-cm2r, service de neurologie, CHU de Saint-Etienne.
Abstract Alzheimer, N°3, décembre 2008

Les patients ayant une maladie d'Alzheimer ont des difficultés à se remémorer le passé : les souvenirs biographiques, en particulier les souvenirs épisodiques personnels qui nécessitent l'hippocampe pour leur récupération ainsi que les connaissances culturelles et collectives. L'accès aux noms propres et aux souvenirs " flashes " est particulièrement fragile. Des outils sont en cours de développement pour l'exploration de ces troubles.
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Le point sur les essais d'immunothérapie en France, par le Professeur Bruno Dubois, Président du Comité scientifique de L'IFRAD et Professeur de Neurologie à l'Hôpital de la Pitié Salpêtrière
Abstract Alzheimer, N°3, décembre 2008

Avec les médicaments utilisés aujourd'hui dans la maladie d'Alzheimer, on cherche à compenser les déficits biochimiques identifiés ; comme tous les traitements symptomatiques, ils ont une efficacité limitée. On étudie actuellement des traitements visant à bloquer la cascade biologique en intervenant notamment sur le processus amyloïde. C'est le cas en particulier de l'immunothérapie (ou vaccin) dont l'objectif est de désagréger les plaques amyloïdes déjà formées. Voici l'histoire...
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Un cerveau intact à 115 ans ?
Extrait d'Alzheimer Actualités, Sept-Oct 2008. Source : Neurobiology of Aging

On sait qu'il n'a hélas pas été possible de réaliser une autopsie cérébrale de Jeanne Calment, décédée à 122 ans. On ignore donc toujours s'il est possible d'atteindre un âge aussi avancé sans signe de démence ou de maladie d'Alzheimer. Des médecins et pathologistes néerlandais viennent de nous apporter une information supplémentaire à ce sujet en décrivant le cas d'une autre supercentenaire décédée à 115 ans. Les tests psychologiques qu'elle avait subis à 112-113 avaient montré qu'elle disposait de facultés cognitives supérieures à celle des adultes sains de 60-75 ans.
Par ailleurs, l'examen neuropathologique ne montre aucun signe d'athérosclérose, quasiment pas de dépôt amyloïde et des neurodégénérescences neurofibrillaires qui ne dépassent pas le stade II de Braak. Les auteurs de ce travail concluent logiquement qu'il est possible de garder un cerveau en excellent état jusqu'à un âge très avancé¹.Dans un commentaire associé Kelly Del Tredici et Heiko Braak expliquent que les dégénérescences neurofibrillaires, même dans un cerveau âgé, ne doivent pas être considérées comme anodines : elles signent le début d'une pathologie. Mais, ils n'en pensent pas moins qu'il est possible d'atteindre un âge très avancé sans en avoir. En d'autres termes, il faut selon eux distinguer complètement vieillissement et pathologie de la sénescence cérébrale².

[1] W.F.A den Dunnen, W.H Brouwer, E.Bijlard, J.Kamphuis, K.van Linschoten, E.Eggens-Meijer, G. Holstege : Neurobiology of Aging, 2008, vol. 29, 1127-1132.
[2] K.Del Tredici, H.Braak : Neurobiology of Aging, 2008, vol. 29, 1133-1136

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Chicago : quelques nouveautés dans le domaine de la thérapeutique
Extrait d'Alzheimer Actualités, Sept-Oct 2008. Sources : Lancet, Neurology

La 11ème International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD) s'est tenue à Chicago du 26 au 31 juillet 2008. Rassemblant plus de 5000 participants, cette réunion est devenue un grand carrefour où se rencontrent les alzheimérologues du monde entier. On ne peut pas dire que de grandes nouveautés y aient été révélées, mais quelques informations concernant les essais thérapeutiques en cours ont été données. Beaucoup attendaient la présentation sur les essais d'immunisation menés par Elan qui consistent en l'administration d'un anticorps monoclonal (Bapineuzumab). Faite par Sid Gilman (University of Michigan, Ann Arbor), elle a confirmé les éléments connus à savoir que l'essai de phase 2 ne montre, globalement pas d'effet bénéfique. Si, par contre, on ne tient compte que des sujets non apoE 4, le bénéfice sur l'ADS cog est très net. S.Gilman a jugé le produit bien toléré en dépit de trois morts dans le groupe traité (sur une centaine de sujets) contre aucun dans le groupe placebo et d'une dizaine de cas d'œdème vasogénique. Ces résultats qui sont diversement interprétés dans la communauté scientifique -d'autant plus que la communication de Gilman n'a pas pu être suivie d'une discussion- suscitent une interrogation que viennent renforcer les données récemment publiées par James Nicoll et ses collègues (University of Southampton) dans le Lancet au sujet de l'essai avec le vaccin AN1792 (qui était une immunisation active avec l'antigène, à savoir la ß-amyloïde de42 acides aminés, et non un anticorps) sont porteuses d'une autre ambigüité : il apparaît que cette procédure a effectivement nettoyé le cerveau des plaques amyloïdes mais sans que cela s'accompagne d'un ralentissement du processus pathologique, en tout cas tel qu'on peut l'évaluer par le moyen de tests cliniques disponibles¹.Signe des temps, la communication de S.Gilman sur le bapineuzumab a fait l'objet d'un traitement en direct par la presse financière. Les journalistes économiques écrivaient leur article tout en écoutant la présentation. Résultat : en dépit des commentaires très favorables de l'orateur, le cours d'Elan et de son partenaire Wyeth qui doit commercialiser le médicament se sont effondrés à Wall Street dans l'heure qui a suivi !

Nouveau venu dans l'arsenal des thérapeutiques potentielles, le Dimebon a fait lui aussi l'objet de présentations, lesquelles complètent l'article récent de Rachelle Doody (Baylor College of Medicine, Houston) dans le Lancet². Ce produit d'origine russe est un anti-histaminique. Il a fait l'objet d'une étude clinique portant sur 183 patients russes atteints d'une forme légère à modérée de maladie d'Alzheimer. Non seulement ce médicament exercerait une activité symptomatique mais son bénéfice thérapeutique continuerait à s'accroitre tout au long des 18 mois de l'étude. Selon David Hung, de la société Medivation qui mène des recherches sur le Dimebon, ce produit agirait selon un mécanisme original exerçant un effet protecteur sur les mitochondries. On attend donc à la fois une duplication de l'étude publiée dans le Lancet (une étude de phase 3 doit être réalisée en Europe, aux Etats-Unis et en Amérique du Sud) et des publications scientifiques concernant son mécanisme d'action dans les revues scientifiques. Plus original, Claude Wischik (University of Aberdeen et TauRx Therapeutics) a montré les données cliniques sur le Rember, présenté comme la première thérapeutique ciblant la protéine tau. Le bénéfice sur l'ADAS Cog serait sensible (4 points) mais l'essai souffre d'imperfections méthodologiques. Sur le plan chimique, on rappellera que le composé actif du Rember n'est pas autre chose que le chlorure de methyl-thioninium, plus connu sous le nom de Bleu de méthylène, en particulier pour le marquage des tissus en microscopie ! Enfin, Jeffrey Kaye (Oregon Health & Science University) a montré les données d'imagerie relatives à son essai de l'effet préventif de l'extrait de Ginkgo biloba³. Cet essai a donné une intéressante indication de l'effet préventif de ce produit. Cette fois-ci Kaye montre un effet significatif sur la réduction du volume cérébral total, évalué par IRM, chez ces sujets âgés mais en bonne santé suivis durant trois ans. Il en conclut que l'extrait de Ginkgo biloba peut modifier le processus pathogénique lui-même.

Enfin, côté mauvaise nouvelle, le Flurizan, testé en phase 3 par Myriad s'est avéré inactif en dépit des données expérimentales intéressantes relatives à son action sur la ß-amyloïde. Ceci dit, par delà un certain pessimisme accompagnant les résultats négatifs, plusieurs commentateurs, tant parmi les fondamentalistes que parmi les cliniciens mettaient l'accent sur les insuffisances méthodologiques de certaines études ainsi que sur le fait qu'on ne saurait conclure à la négativité d'un médicament à la suite d'un essai de phase 2.

[1] C.Holmes, D.Boche, D.Wilkinson, G.Yadegarfar, V.Hopkins, A.Bayer, R.W.Jones, R.Bullock, S.Love, J.W.Neal, E.Zotova, J.A.Nicoll : Lancet, 2008, vol.372, 216-223
[2] R.S.Doody, S.I.Gavrilova, M.Sano, R.G.Thomas, P.S.Alsen, S.O.Bachurin, L.seely, D.hung : Lancet, 2008, vol.70, 1809-1817
[3] H.H.Dodge, T.Zitzelberger, B.S.Oken, D.Howieson, J.Kaye : Neurology, 2008, vol.70, 1809-1817

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Epidémiologie : Des nouvelles inquiétantes
Extrait d'Alzheimer Actualités, Sept-Oct 2008. Source : Lancet

A en juger par les données présentées à l'occasion de la 11ème International Conference of Alzheimer's Disease( Chicago, 26-31 juillet 2008) l'évolution en cours a de quoi inquiéter. John Morris (University School of Medicine, St.Louis) a fait état de travaux sur des biomarqueurs de la maladie tels que l'évaluation de la charge amyloïde par le composé dit de Pittsburgh ou des dosages dans le liquide céphalorachidien qui suggèrent qu'un pourcentage élevé de personnes du troisième âge doivent être considérées comme alzheimériennes sur le plan neuropathologique même si elles n'en présentent pas les symptômes (près de la moitié des personnes de 70 ans si on se rallie aux critères les plus larges). De son côté, Ronald Petersen (Mayo Clinic), "père" du MCI (mild cognitive impairment) révèle que, chaque année, 5.3% des sujets dont l'âge est compris entre 70 et 89 ans basculent dans le MCI. Or, les éléments disponibles jusqu'alors donnaient à penser que ce chiffre aurait du se situer aux alentours de un à deux pour cent ! Bien qu'il soit toujours difficile de savoir de quelle manière il convient d'interpréter ces données, il ne fait guère de doute désormais que, en plus des sujets dûment étiquetés atteints de maladie d'Alzheimer, de très nombreux autres sont sur la voie qui mène à cette pathologie…

Par ailleurs, les données en provenance des pays en voie de développement sont tout autant pessimistes si l'on en juge par les travaux du Groupe 10/66, ainsi désigné parce qu'on estime que dans les vingt pays auxquels il s'intéresse (Chine, Inde, Mexique, Cuba, Venezuela, Pérou, etc.) on pense que seuls 10% des déments sont recensés alors qu'ils abritent 66% de ceux que comptent la planète. Leur étude à grande échelle porte sur les sujets de 65 ans et plus, vivant dans des milieux culturels très divers, mais à niveau éducationnel rudimentaire et à revenus faibles. Ils leur ont appliqué des modalités de diagnostic de démence localement plus adaptés que le DSM-IV. Pas moins de 15 000 interviews ont été réalisées. On pensait que la prévalence des démences varierait, en fonction des lieux, entre 0.4 et 6.4%. Elle s'étend en réalité entre 5.6 et 11.7% ! Les femmes sont plus affectées que les hommes et l'incidence de la démence double tous les sept ans et demi¹.

[1] J.J Rodriguez, C.P.Ferri, D.Acosta, M.Guerra, y.huang, K.jacob, E.krishnamoorthy, A.Salas, A.L.Sosa, I.Acosta, ME.Dewey, C.gaona, A.Jotheeswarab, S.Li, D.Rodriguez, G.Rodriguez, P.S.Kumar, A.Valhuerdi, M.Prince ; Lancet, 2008, vol.25, 464-474

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Un haut niveau éducatif ne serait bénéfique qu'avant la survenue de l'Alzheimer
Extrait d'Alzheimer Actualités, Sept-Oct 2008. Source : Neurology

Plusieurs observations mettent en évidence une corrélation entre le niveau d'éducation et le risque de survenue de maladie d'Alzheimer. Mais le rôle de ce paramètre dans l'évolution du mal après son apparition est bien moins clair. Des études ont toutefois montré que le déclin serait plus net chez les sujets les mieux éduqués. Thomas Koepsell et ses collègues de l'University of Washington à Seattle ont voulu en savoir plus en étudiant une cohorte de 2051 participants âgés de 65 ans et plus suivis dans 27 centres de recherche sur la malacie d'Alzheimer. Il en ressort qu'un niveau éducatif élevé est bien associé à un sore plus favorable sur le MMSE chez les sujets non malades ou atteints de forme légère. Il va de 19.6 chez les individus du niveau éducatif le plus faible à 25.9 chez ceux du niveau le plus élevé (en moyenne). Par contre, avec l'avancée de la neuropathologie, les différences s'annulent, les scores étant de 7.1 et 8.6 respectivement¹.

[1] T.D Koepsell, B.F.Kurland, O.Harel, E.A.Johnson, X.-H Zhou, W.A.Kukull: Neurology, 2008, vol.70:1732-1739

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Actualités de la maladie d'Alzheimer par le Professeur Bruno Dubois, Président du Comité scientifique de L'IFRAD et Professeur de Neurologie à l'Hôpital de la Pitié Salpêtrière,
septembre 2008.

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La maladie d'Alzheimer : Perspectives Thérapeutiques par Bruno DUBOIS*, Leonardo De SOUZA, Gilles ALLALI, Michel KALAFAT, Marie SARAZIN, Hôpital de la Pitié Salpêtrière,
janvier 2008.